【期刊导读】识别需尽早抗病毒治疗的高危人群：HBcrAg可预测灰区HBV感染者进展为慢乙肝的风险-MedSci.cn
编者按
近年来对HBeAg阴性灰区（不确定期）慢乙肝患者的讨论不断增加，有证据显示，HBeAg阴性患者中超过40%处于灰区，并且约50%的HBeAg阴性灰区患者易发生分期转变，远期疾病进展风险高。然而，如何提早识别其中会发生疾病进展的高危患者，仍是临床难题。
乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）可反映肝内cccDNA活性，是潜在的预测标志物。近期，国外一项研究显示，HBeAg阴性灰区HBV感染者进展为慢乙肝的5年累积发生率为17.5%；多因素分析表明，HBcrAg是其独立预测因素，当HBcrAg ≥ 2.87 log10 U/mL5年累积发生率达39.1%，提示HBcrAg可用于风险分层，帮助识别需密切随访、尽早启动抗病毒治疗的高危患者。
研究方法
一项回顾性研究，纳入102例均接受瞬时弹性成像（TE）检测的HBeAg阴性灰区HBV感染者，包括：
患者约每6个月监测一次，观察患者从灰区转为慢乙肝或非活动性HBsAg携带者（IC）的情况，并重点探索患者从灰区进展为慢乙肝的影响因素。基于日本肝病学会HBV感染管理指南，慢乙肝和IC定义为：
研究结果
01 HBeAg阴性灰区HBV感染者较易进展为慢乙肝，5年累积发生率为17.5%
总人群的中位观察期为89个月（IQR：63-103个月），其中91例随访超过6个月（DNA-H组73例，DNA-L组18例）。在这91例患者中，共19例进展为慢乙肝，5年进展为慢乙肝的累积发生率为17.5%。
HBeAg阴性灰区HBV感染者进展为慢乙肝的累积发生率
02 HBcrAg是HBeAg阴性灰区HBV感染者进展为慢乙肝的独立影响因素
多因素分析显示，较高的HBcrAg水平是进展为慢乙肝的独立影响因素（HR 3.08，p = 0.003）。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，HBcrAg可较好地区分是否会进展为慢乙肝，曲线下面积（AUC）为0.828，最佳cut-off值为 2.87 log10 U/mL（敏感度为0.732，特异性为0.867）。HBcrAg ≥ 2.87 log10 U/mL时进展为慢乙肝的5年累积发生率显着高于HBcrAg < 2.87 log10 U/mL的（39.1% vs. 2.9%，p < 0.001），提示基于该cut-off值可准确区分其是否会进展为慢乙肝。
基于HBcrAg水平分层，HBeAg阴性灰区HBV感染者进展为慢乙肝的累积发生率
肝霖君有话说
HBcrAg由HBV pre-C/C区基因编码的三种抗原组成，包括HBcAg、HBeAg和p22蛋白。血清HBcrAg可反映肝内cccDNA水平及其转录活性，是评估HBV复制和cccDNA活性的重要标志物。多项研究已证实，HBcrAg水平可有效预测HBeAg阴性不确定期HBV感染者的疾病进展，如转为免疫活动期、进展为肝癌，并建立了相关肝癌风险预测模型。
前期有研究显示，高灵敏HBcrAg检测可有效预测HBeAg阴性慢乙肝患者的治疗疗效和疾病进展。本研究通过高敏HBcrAg检测方法（检测下限为2.1 log10 U/mL），证实HBcrAg是预测HBeAg阴性灰区HBV感染者进展为慢乙肝的重要影响因素，最佳cut-off值为2.87 log10 U/mL；当HBcrAg ≥ 2.87 log10 U/mL时，患者进展为慢乙肝的概率大大增加，提示或可考虑对HBcrAg水平升高的HBeAg阴性灰区HBV感染者启动抗病毒治疗。“启航”项目前期数据表明，HBeAg阴性灰区患者基于聚乙二醇干扰素α-2b治疗获益明显，未来或可基于HBcrAg水平分层，对HBcrAg高水平的HBeAg阴性灰区患者更早启动以聚乙二醇干扰素α为基础的抗病毒治疗，以期进一步降低疾病进展风险。
参考文献：
Suzuki T, Matsuura K, Inoue T, et al. Hepatitis B Core-Related Antigen Level Predicts Disease Progression in the Gray Zone Hepatitis B Patients[J]. J Med Virol. 2026, 98(4): e70925.
