ESC 2026丨浙江大学医学院附属第二医院团队多项心血管研究，为精准诊疗提供多维度新证据（1）
2026年8月28日至31日，2026年欧洲心脏病学会年会（ESC 2026）在德国慕尼黑盛大召开。浙江大学医学院附属第二医院团队发布多项心血管领域前沿研究，涵盖Bmp6-Bmpr2信号介导内皮-基质纤维细胞串扰调控心梗后心脏纤维化的机制、靶向APOC3的小干扰RNA新药HRS-7249的1期临床结果、IGFBP2作为辅酶A感受器调控心肌缺血再灌注损伤中铁死亡的作用，以及单极局部激动时间标测在流出道室性早搏消融中的定位价值。研究为心梗后抗纤维化治疗、高甘油三酯血症干预及心律失常精准消融提供了新靶点与新策略。
01 Bmp6-Bmpr2信号介导内皮-基质纤维细胞时空相互作用调控心肌梗死后心脏纤维化
背景：心脏纤维化是心肌梗死（MI）后不良重构的关键病理特征，由活化的成纤维细胞驱动并导致心力衰竭。内皮细胞（ECs）通过旁分泌信号是纤维化的关键调节者。靶向EC-成纤维细胞串扰是一种有前景的治疗策略。
目的：本研究旨在阐明ECs与特定成纤维细胞亚群（基质纤维细胞）之间的Bmp6-Bmpr2信号轴在MI后心脏纤维化中的作用，并研究其下游效应分子ID1。
方法：小鼠在MI后接受可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西哌或溶媒治疗。28天后，收集组织进行空间转录组分析，通过荧光激活细胞分选（FACS）从假手术、MI和MI+维立西哌组分离心脏ECs（CD31+）和成纤维细胞，进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。使用CellChat分析细胞间相互作用。空间转录组学评估细胞共定位。关键发现通过条件培养基实验和直接共培养，使用小鼠主动脉内皮细胞（MAECs）和新生小鼠心脏成纤维细胞在体外验证。分别使用腺相关病毒和慢病毒实现内皮特异性Bmp6过表达和成纤维细胞特异性Bmpr2敲低，用于体内功能验证。
结果：ScRNA-seq鉴定出一个COMP阳性成纤维细胞亚群（基质纤维细胞），其在MI后显着扩增，并被维立西哌减少。细胞通讯分析揭示MI后Bmp6（来自ECs）-Bmpr2（来自基质纤维细胞）信号增强，而维立西哌减弱了该信号。空间转录组学证实了梗死边缘区Bmp6+ ECs与Bmpr2+成纤维细胞的邻近关系。在体外，来自维立西哌处理的MAECs的条件培养基抑制了TGF-β1诱导的成纤维细胞活化和胶原产生。相反，体内内皮特异性Bmp6过表达消除了维立西哌对心脏功能和纤维化的有益作用。同样，成纤维细胞中Bmpr2敲低在体外和体内均减弱了其纤维化反应。此外，ID1表达在MI后基质纤维细胞中上调，并被维立西哌下调。这在体外一致，其中成纤维细胞中ID1表达被来自维立西哌处理的MAECs的条件培养基或直接Bmpr2敲低所降低。
结论：这项发现表明，MI后心脏纤维化因ECs与基质纤维细胞之间增强的Bmp6-Bmpr2信号而加剧，导致ID1表达增加。抑制该通路（以sGC刺激剂维立西哌为例）可改善纤维化。内皮Bmp6-基质纤维细胞Bmpr2-ID1轴代表了一种新的机制通路和减轻MI后心脏纤维化的潜在治疗靶点。
02 HRS-7249，一种靶向载脂蛋白C3的小干扰RNA，在健康受试者中的研究
背景：载脂蛋白C3（APOC3）参与甘油三酯（TG）代谢，是治疗高甘油三酯血症的新靶点。HRS-7249是一种小干扰RNA，旨在破坏和抑制APOC3的表达，从而降低TG水平。
目的：这项1期研究旨在评估HRS-7249在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
方法：在这项随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究中，计划设置6个剂量队列（10、50、100、200、400和600 mg）。每个队列计划入组8例健康受试者，按6：2比例随机接受皮下HRS-7249或安慰剂。主要终点为安全性和耐受性。
结果：共48例受试者入组并接受治疗（HRS-7249，n=36；安慰剂，n=12）。治疗中出现的不良事件（AE）在HRS-7249组有34例（94.4%）受试者报告，安慰剂组有8例（66.7%）受试者报告，其中大多数严重程度为轻度。与HRS-7249相关的最常见AE为丙氨酸氨基转移酶升高（19.4%）。HRS-7249治疗后血清APOC3浓度显着降低，而安慰剂组则在基线附近波动。HRS-7249组的APOC3在10至600 mg范围内呈大致剂量依赖性降低，最大平均百分比变化范围为-71.3%至-97.0%。TG降低显示出相似趋势，范围为-62.2%至-74.7%。
结论：HRS-7249显示出可接受的安全性和耐受性，并能有效降低健康受试者的APOC3和TG。
03 IGFBP2作为辅酶A感受器调控心肌缺血再灌注损伤中心肌细胞铁死亡
背景：心肌缺血/再灌注（I/R）损伤仍是重大临床挑战。铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡形式，已成为I/R后心肌细胞丢失的关键机制。辅酶A（CoA）对能量代谢至关重要；然而，其在I/R损伤期间调控铁死亡的具体作用仍鲜为人知。
目的：本研究旨在表征心肌I/R损伤期间CoA代谢的改变，识别调控铁死亡信号的CoA结合蛋白，并确立CoA-IGFBP2轴作为减轻I/R后心肌细胞丢失和保全心脏功能的靶点。
方法：通过胱氨酸剥夺在新生小鼠心肌细胞（NMCMs）中诱导铁死亡，并通过细胞活力和脂质过氧化测定进行评估。多模态代谢组学（非靶向、空间和靶向）在体外和体内描绘了CoA的改变。通过CoA补充和PANK1（CoA生物合成的限速酶）或NUDT8（CoA分解代谢的关键酶）的遗传调控确定CoA的功能作用。通过有限蛋白水解-质谱（LiP-MS）筛选CoA结合蛋白，并通过SPR、CETSA和pull down测定验证。先导候选物IGFBP2的功能使用siRNA和心肌细胞特异性敲除（IGFBP2-cKO）小鼠确认。此外，采用质谱表征IGFBP2的氧化构象变化和二硫键重塑。
结果：胱氨酸剥夺在NMCMs中诱导显着铁死亡，伴随CoA生物合成途径的显着下调。通过补充或PANK1/NUDT8的遗传调控恢复CoA水平，成功将NMCMs从铁死亡中挽救。在小鼠I/R心脏中，空间和靶向代谢组学揭示游离CoA和多种酰基-CoA种类显着崩溃。因此，PANK1过表达或NUDT8敲低显着减少梗死面积并改善心脏功能。在机制上，LiP-MS鉴定IGFBP2为细胞内CoA结合蛋白。胱氨酸剥夺触发IGFBP2的氧化二硫键重塑并抑制BRCA1相关的DNA损伤反应，从而放大铁死亡。相反，CoA结合阻止了这种有害的构象变化并抑制了这一促铁死亡级联反应。最后，IGFBP2-cKO小鼠在I/R后表现出减少的铁死亡和改善的心脏功能。
结论：本研究描绘了心肌I/R期间动态的CoA耗竭，并鉴定IGFBP2为细胞内CoA结合蛋白。通过阻止IGFBP2氧化二硫键重塑，CoA作为铁死亡的关键内源性抑制因子发挥作用。CoA-IGFBP2轴代表了减轻心肌I/R损伤的有前景的治疗靶点。
04 单极局部激动时间在定位流出道室性早搏方面优于双极电图
背景：电图标测常用于指导局灶性心律失常的消融。然而，当心律失常病灶位于壁内时，其在指导室性早搏（PVCs）消融中的效用可能有限。研究人员提出了一种基于单极局部激动时间（UNI-WAVEFRONT，由−dV/dT定义）的新型标测策略，并将其性能与常规双极电图（BiEGM）标测进行比较。
目的：评估基于单极局部激动时间的策略是否提高流出道PVCs的定位效率。
方法：这项单中心回顾性研究纳入2022年3月至2024年12月期间接受RVOT形态PVC导管消融的连续患者。RVOT形态PVC定义为V1导联呈QS或rS型。前3个月治疗的患者被分配至推导队列，其中使用受试者工作特征分析确定dV/dTmax-to-notch间期的最佳截断值。验证队列中的患者按解剖学分类为V-RVOT组和V-RVOT plus组。在每个亚组内，患者按标测策略（BiEGM vs. dV/dT）分层。dV/dTmax-to-notch间期定义为单极电图最大负dv/dt与单极信号第一个切迹之间的时间间隔。在每个解剖亚组内进行倾向性评分匹配以减少选择偏倚。
结果：共纳入688例患者。在推导队列中，dV/dTmax-to-notch间期10 ms最佳区分RVOT与RVOT-plus起源（AUC 1.000；95%置信区间[CI]，1.000–1.000）。在验证队列中，dV/dT指导的策略在两个亚组中均显着缩短了手术时间。在V-RVOT组中，手术时间从60.07±27.04分钟降至41.96±18.08分钟（P<0.0001；95%CI 12.42–23.81）。在V-RVOT-plus组中，手术时间从89.38±35.74分钟降至64.67±25.22分钟（P<0.0001；95%CI 10.83–38.61）。两个亚组中PVC复发率在标测策略之间相当。
结论：UNI-WAVEFRONT（−dV/dT）标测提高了流出道PVC消融的手术效率。dV/dTmax-to-notch间期>10 ms提示壁内起源。该策略显着缩短手术时间而不影响临床结局。
