乳腺粗针穿刺活检发现小叶肿瘤后要不要切除？BRCA2/CHEK2等胚系致病变异检测助力非典型小叶增生及小叶原位癌升级风险分层和个体化治疗-MedSci.cn
简明总结
本研究回顾性分析粗针穿刺活检诊断为非典型小叶增生（ALH）或小叶原位癌（LCIS）的患者，评估乳腺癌易感基因胚系致病性变异（PV）是否影响手术切除后升级为导管原位癌或浸润性癌的风险。
163例分析对象中，高度或中度外显率胚系PV的检出率为24.5%。携带PV并接受切除或乳房切除的28例患者中，8例（28.5%）升级为乳腺癌；全部升级患者同时具有胚系PV和乳腺癌家族史。遗传检测阴性的93例患者中，16例接受切除，未发现癌升级（P＝0.04）。
结果提示，胚系多基因检测可与家族史、影像学及病理学结果共同用于小叶肿瘤风险分层：已知PV、尤其LCIS患者可考虑诊断时切除，而未检出胚系PV者可能有机会减少不必要手术。不过，本研究事件数较少、为单中心回顾性研究，且无法通过多变量分析区分家族史与基因变异的独立影响，结论仍属探索性。
摘要
背景：当胚系癌症易感基因PV携带者发现ALH和LCIS时，治疗建议尚未明确。研究回顾本中心相关患者的诊疗经验，并比较接受遗传检测者的结局。ALH和LCIS合并PV者具有显着的癌升级率，支持在该高危人群中考虑手术切除。
引言：ALH和LCIS是高危病变，可在因影像学异常而进行的活检中被发现。大多数诊断为ALH和LCIS的女性不会发生乳腺癌。当这些病变出现在乳腺癌易感基因胚系PV携带者中时，治疗建议尚无明确定论。
患者与方法：研究者检索机构数据库，纳入筛查性乳腺X线摄影后经粗针穿刺活检诊断为小叶肿瘤（LN），且ALH或LCIS为最显着病理改变的患者，并查询电子健康记录确定其中接受胚系检测者。
结果：队列中70例患者具有可提供信息的遗传检测结果，多数具有显着的个人癌症史和家族史；高度及中度外显率胚系PV携带者的比例为24.5%。PV患者中40%接受切除（n＝28），其中28.5%发现升级为乳腺癌。所有升级为癌的患者均同时具有PV和乳腺癌家族史。LN且遗传检测阴性的患者中，16例（17.2%）接受切除，未发现癌升级（P＝0.04）。
结论：粗针穿刺活检诊断LCIS且已知携带PV的患者显示出显着升级率，支持在诊断时考虑切除。将胚系PV状态与临床、病理及影像学结果结合，可能有助于对未携带胚系PV者减少手术治疗。
引言
ALH和LCIS是高危乳腺病变，可在为评估筛查性乳腺X线摄影所发现影像学异常而实施的粗针穿刺活检（CNB）中检出。
这些病变在活检中常与其他雌激素依赖性上皮增生同时出现；当其为最显着的病理改变时，发生乳腺癌的绝对风险为每年1%～2%。与其他乳腺癌亚型相比，诊断为ALH和LCIS的患者更可能有乳腺癌家族史。ALH和LCIS并非必然进展的癌前病变，因此，粗针穿刺活检诊断ALH和LCIS后可能建议手术切除；若病变被认为是偶然发现，也可采用化学预防和影像学监测的非手术管理。
涵盖ALH和LCIS的小叶肿瘤（LN）管理策略仍有争议。由于文献报道的切除后癌升级率差异较大，临床治疗建议也不一致。传统上，是否建议遗传检测取决于遗传咨询后对患者年龄、癌症类型及家族史等临床因素的评估。浸润性小叶癌多为散发性，但遗传性浸润性小叶癌与基因改变密切相关，其中最常见的是CDH1。当LN发生于乳腺癌易感基因胚系PV携带者时，治疗决策尤其复杂。
高度和中度外显率基因中的胚系PV，如BRCA1、BRCA2、CHEK2和ATM，可增加终生乳腺癌风险，并可能影响治疗规划和风险降低建议。随着多基因检测面板的广泛应用，在接受乳腺活检患者中发现遗传性基因变异的比例不断上升。如果LN患者已携带DNA损伤修复基因胚系PV，其切除标本中存在更严重病变的风险可能更高，这可能是LN升级率差异较大的原因之一。
既往大型队列研究显示，8%～14%的浸润性乳腺癌患者存在胚系PV，且常与特定肿瘤表型和临床结局相关。BRCA1变异通常与三阴性乳腺癌相关，BRCA2和PALB2变异则与雌激素受体阳性肿瘤相关；ATM和CHEK2变异也更常见于雌激素受体阳性疾病。这些结果体现了遗传性基因变异参与乳腺癌发生的生物学异质性。现有证据主要来自浸润性疾病患者，而胚系PV在乳腺肿瘤早期阶段的意义仍缺乏研究。
本项单中心回顾性研究评估2000—2024年间在本机构接受诊疗、CNB诊断为ALH或LCIS的LN患者结局。研究复核病理、影像学及遗传学特征，比较手术切除组和非手术管理组升级为导管原位癌（DCIS）或浸润性癌（IC）的比例，并比较接受遗传检测后有无胚系PV患者的结局。研究旨在阐明遗传风险与LN升级率之间的关系，并判断胚系PV能否为风险分层及临床管理决策提供附加信息。
材料与方法
本研究经机构审查委员会批准，并依照《赫尔辛基宣言》制定的指南开展。MD Anderson癌症中心通常由外科医师、病理医师、放射科医师、临床医师及癌症预防专家参加多学科会议，对高危良性病变进行复核，以确定建议切除或采用非手术管理的患者。
研究者检索机构多学科临床管理会议数据库，确定24年间经CNB诊断为LN（包括ALH和LCIS）且接受胚系遗传检测的221例患者。遗传检测依据患者年龄、个人或家族多原发乳腺癌史，或一级亲属前列腺癌史进行。其中60例患者（50例ALH、10例LCIS）在遗传检测中检出PV。研究者还通过Epic Foundry数据库检索发现18例携带PV、此前未被临床管理会议数据库收录的患者，总计78例。原文随后记载“其中后加入患者有58例因病理复核发现并存ADH、DCIS或IC而被排除”，最终形成70例女性LN患者（携带高度或中度/疑似外显率癌症基因PV）及93例非变异携带者的研究队列。研究复核临床、影像学和病理资料，并比较有无PV患者在手术切除及非手术随访中的升级率和长期结局。
纳入评估的高度外显率基因及中度/疑似外显率基因包括ATM、BLM、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、RAD51C、RAD51D、PALB2、PTEN、TP53、MLH1、MSH2、MSH6、MUTYH、POLE和WRN。意义未明变异（VUS）予以记录，但不纳入结局分析。
统计分析
研究汇总临床病理学及治疗特征。连续变量以中位数和均数表示，分类变量以例数表示。分类变量比较采用Fisher确切检验，P＜0.05被视为差异具有统计学意义。
为描述升级率，研究纳入粗针穿刺活检发现LN后6个月内接受手术切除的患者亚组。切除靶病灶后发现IC或DCIS即定义为升级。研究比较已知PV患者与无PV患者的升级率。对于未接受切除、采用高危筛查及预防性治疗随访者，报告其在初始病灶部位或邻近区域随后发生癌症的比例。研究进一步比较高度外显率和中度外显率基因携带者的手术升级率。
结果
研究者复核了研究期内在临床管理会议讨论的1028例ALH和LCIS患者，其中221例具有胚系检测结果。58例因并存高危病变被排除，最终分析队列为163例。表1列出研究队列的临床特征，表2比较无胚系PV患者和携带胚系PV患者。
表1 接受遗传检测的163例ALH和LCIS患者的临床及病理特征。VUS：意义未明变异。
在该队列（n＝163）中，多数患者具有显着的个人癌症史和家族史，已知高度及中度外显率胚系PV的检出率为24.5%。患者中85.3%为白人。在报告绝经状态者中，108例为绝经后，34例为绝经前。最常见影像学表现为可疑钙化（58%）。已知或疑似PV患者中40%接受靶病灶手术切除（n＝28），其余采用非手术管理。PV包括BRCA1（2例）、BRCA2（6例）、ATM（9例）、CHEK2（12例）、CDH1（4例）及其他基因（n＝20）；17例发现VUS（图1）。
图1 具有遗传检测结果的ALH和LCIS患者中，胚系致病性变异易感基因的分布。
携带PV的患者中，18例接受靶病灶切除，10例接受乳房切除；乳房切除的原因为胚系PV（3例）、对侧乳腺癌（4例）或患者意愿（3例）。对于接受切除者，术中通过标本X线摄影评价是否已去除全部靶钙化。
接受切除的患者中，8例（28.5%）发现同步雌激素受体阳性浸润性乳腺癌（图2）。所有切除后升级为癌的患者均同时具有胚系PV和乳腺癌家族史（表3）。
16例具有已知且明确的高度外显率基因变异者中，4例发生升级（25%）；升级最常见于BRCA2携带者（6例中2例，33.3%）。已知或疑似中度外显率基因携带者中4例升级（10.8%）；升级最常见于CHEK2携带者（12例中2例，16.6%）。
表2 无胚系致病性变异与携带致病性变异的ALH和LCIS患者比较。上标a表示Fisher确切检验。
表3 8例携带PV且手术切除后升级患者的临床、病理及影像学表现。CNB：粗针穿刺活检；FmHx：家族史；IDC：浸润性导管癌；LCIS：小叶原位癌；PLCIS：多形性小叶原位癌；PV：致病性变异。
图2 （A）筛查性乳腺X线摄影发现靶钙化、携带CHEK2胚系PV且患LCIS患者的H&E染色。（B）后续切除标本；插图为细胞角蛋白免疫组化染色，显示间质内浸润性小叶癌的失黏附细胞（箭头）。
相比之下，遗传检测未发现胚系PV的93例LN患者中，16例接受手术切除，未发现癌升级（P＝0.04）。
随后有26例患者被诊断为雌激素受体阳性乳腺癌。PV携带者发生复发或新发癌的比例为15/70（21.4%），非携带者为11/93（13.9%），差异无统计学意义（P＝0.28）。这26例事件的中位发生时间为5.1年（范围0.3～22.9年，IQR 8年），其分布不服从正态，多数在5年内发生；另有2例离群患者分别在11.75年和22.9年发生，后两者可能代表新的原发肿瘤。
讨论
本研究评估了24年间在本机构接受复核、CNB诊断为ALH或LCIS且具有胚系检测结果的患者。多数患者遗传检测未发现致病性变异，但队列中已知高度及中度外显率胚系PV的检出率仍为24.5%。这一较高比例可能反映研究人群经过选择，患者通常因显着癌症家族史或个人乳腺癌史而接受遗传检测。重要的是，LCIS合并已知PV患者显示出显着癌升级率，支持在该高危人群诊断时考虑切除。相反，无已知PV的LN患者接受手术切除后未发现更严重病变或癌升级。
对于筛查性乳腺X线摄影发现的高危小叶病变，最佳管理方式仍有争议。应综合临床、影像学和病理学结果，以识别更适合手术切除或临床随访的患者。本机构依据NCCN和美国乳腺外科医师学会指南对这些高危病变进行分流。既往研究显示，粗针穿刺活检中LCIS病灶灶数增加与癌升级率升高相关。尽管这不是本研究重点，但在评估LCIS合并已知PV患者时，确定CNB中的LCIS灶数可进一步加强切除建议。
当临床、影像和组织学结果一致时，判定为影像病理一致；不一致者建议切除或追加活检。高危病变诊断本身并非遗传检测指征，但所有患者均应询问家族史，以判断是否适合遗传检测。胚系致病状态可作为制定治疗建议的附加信息。
在LN合并胚系PV患者中，CHEK2和ATM是最常见变异，其检出频率高于高度外显率BRCA1和BRCA2变异。中度外显率DNA损伤反应基因ATM和CHEK2的胚系PV常见于雌激素受体阳性乳腺癌，在三阴性恶性肿瘤中少见。既往临床研究显示，ATM和CHEK2变异与ER阳性肿瘤亚型相关，而BRCA1与ER阴性及三阴性表型密切相关。
一项Meta分析显示，CHEK2变异携带者发生乳腺癌的风险约为普通人群的2～3倍。乳腺腔面上皮细胞需要功能正常的CHEK2诱导DNA修复、细胞凋亡和细胞周期停滞。本研究的变异分布与既往观察一致：CHEK2相关乳腺癌常呈腔面、雌激素驱动表型，并富集小叶组织学类型。CHEK2也是本研究切除后升级为DCIS或IC患者中最常见的PV之一，并常见于后来发生同侧局部肿瘤复发的患者，提示DNA损伤反应受损可能在从原位病变到浸润性癌的增殖性进展中发挥累积作用。相反，遗传检测阴性的LN患者立即切除后均未升级为癌，进一步支持将PV状态纳入LN风险分层和手术管理决策。
高危PV基因BRCA1和BRCA2最常见于非特殊型浸润性乳腺癌患者，但LCIS患者中这些变异的患病率所知甚少。BRCA1相关乳腺癌主要为高级别和三阴性，而BRCA2相关肿瘤更常呈ER阳性表型，且在LCIS中的比例高于BRCA1携带者。本LN队列163例中6例（3.68%）携带BRCA2变异；其中2例（33.3%）切除后升级为浸润性癌，4例未升级。
一项欧洲多中心胚系PV携带者大型队列显示，BRCA2和PALB2变异主要与激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌相关，进一步支持其与低级别组织学的生物学联系。本研究ALH患者无立即癌升级，但1例携带PALB2变异、诊断ALH并接受高危筛查随访的患者，在初诊39个月后发生癌症（图3）。
图3 （A）筛查性乳腺X线摄影发现ALH、携带PALB2胚系PV患者的H&E染色。（B）初次活检39个月后，在同侧乳腺相同钟点位置诊断的低级别DCIS。
Petridis等对英国60岁及以下散发性浸润性小叶癌和纯LCIS患者进行综合分析，发现BRCA2是浸润性小叶癌中最常见的高度外显率变异基因，但其与纯LCIS的关联明显较弱。本研究中4例CDH1携带者在筛查性乳腺X线摄影后被诊断为LCIS。CDH1基因双等位失活或缺失是LN发生的早期事件。4例均接受切除，均未在立即切除时升级；但其中1例在初次活检和手术切除11年后发生同侧乳腺癌。
Laws等评估了105例胚系PV携带者中的高危乳腺病变，41%的患者患有LN。与本研究相似，其分析显示，BRCA2和CHEK2胚系变异患者在立即切除时常见升级为癌。已有建议认为，携带CHEK2变异且有乳腺癌家族史的女性适合增加MRI筛查。美国医学遗传学与基因组学学会专家共识组建议前瞻性收集CHEK2变异患者的临床数据，以完善癌症风险估计并建立患者结局指标。
本研究有2例患者患Lynch综合征。Lynch综合征由错配修复（MMR）基因变异导致，与结直肠癌风险升高相关；目前其逐渐被认为可能属于中度外显率乳腺癌易感综合征，尤其见于MSH6和PMS2携带者。在无变异携带者的散发性非特殊型浸润性导管癌中，MMR缺陷较少见，但近期研究显示，携带乳腺癌胚系致病性变异者的MMR缺陷率高于非携带者。
此外，小叶乳腺癌中曾报道较高频率的微卫星不稳定，并有研究报告小叶乳腺癌与MMR变异相关，提示这种关联可能并非偶然。
局限性
本研究的局限包括事件数较少、单中心回顾性设计，且研究人群来自三级癌症中心转诊医院。本地区完善的癌症预防项目减少了仅筛查已知癌症患者所导致的偏倚，使结果更可能推广至一般人群。然而，多数研究对象报告有乳腺癌家族史，因此无法通过多变量分析分别衡量家族史、个人史及基因变异的影响。
另一个潜在混杂因素是部分患者既往有同侧乳腺癌史；胚系PV携带者与非携带者的同侧乳腺癌个人史比例存在显着差异。需要样本量更大、具备多变量分析效能的研究，确定PV是否与手术切除升级风险独立相关。因此，本研究结果属于探索性并用于提出假设。另一局限是临床意义不明确变异的比例较高；NCCN指南建议对肿瘤综合征开展遗传评估，并强调VUS不应作为患者风险管理决策依据。
结论
本研究结果虽属探索性并用于提出假设，但显示胚系PV状态对LN患者风险分层和管理决策具有价值。多学科团队应评估癌症家族史并判断哪些患者需要遗传检测；将胚系PV状态纳入评估可优化此类高危病变患者的治疗规划。
在未发现已知变异时，将胚系PV状态与临床、病理和影像学结果结合，可能有助于减少手术治疗。
临床实践要点
• 本队列70例具有可提供信息的遗传检测结果的LN患者中，多数具有显着个人癌症史和家族史，高度及中度外显率胚系PV携带者的比例为24.5%。
• 在诊断LN后接受切除的患者中，所有切除后升级为癌者均同时具有胚系PV和乳腺癌家族史。
• 本队列中，LN且胚系PV遗传检测阴性的女性未发现癌升级。
文献来源：Ijaz K, Alston B, Bevers T, et al. The Effect of Germline Pathogenic Variants in the Upgrade Rate to Breast Cancer Among Patients Diagnosed With Atypical Lobular Hyperplasia and Lobular Carcinoma In Situ on Core Needle Biopsy. Clinical Breast Cancer. 2026;26:193–198. doi:10.1016/j.clbc.2026.07.030.