抗体药物偶联物和双特异性抗体在血液肿瘤和实体瘤中的新进展-MedSci.cn
肿瘤治疗正从传统化疗向精准免疫治疗转变，目前主要有两大核心平台，即抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（bsAb）；前者将高效细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，扩大了治疗窗；后者同时结合两个抗原/表位，可重定向T细胞、双重免疫检查点阻断或共靶向肿瘤抗原与共刺激受体。ADC和bsAb在血液肿瘤和实体瘤已经取得显着成功，仍面临毒性管理、耐药、缺乏预测性生物标志物、最佳序贯策略不明等挑战。
HER2靶向ADC在实体瘤中的临床进展
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）
T-DXd/trastuzumab deruxtecan 具有拓扑异构酶 I 抑制剂载荷、可裂解连接子和强“旁观者杀伤”，突破传统 HER2 阳性/阴性二分法。
DAISY试验：HER2过表达ORR 70.6%，HER2低表达37.5%，HER2不表达29.7%，挑战传统二元HER2分类。
DESTINY-Breast03：HER2阳性转移性乳腺癌，中位PFS 29.0 vs 7.2个月（HR 0.30）。
DESTINY-Breast04：HER2低表达乳腺癌，中位OS 22.9 vs 16.8个月（HR 0.69），确立为标准治疗。
颅内活性：
胃癌：DESTINY-Gastric01/02显示西方人群 ORR 38%、中位 OS 12.1 个月，优于化疗。
结直肠癌：DESTINY-CRC01 ORR 45.3%；CRC02 ORR 37.8%，中位 DOR 5.5 个月，RAS 野生/突变均可见活性。
NSCLC：DESTINY-Lung01 ORR 26.5%（6.4 mg/kg）。
泛肿瘤：DESTINY-Lung01 HER2 过表达 ORR 26.5%；DESTINY-PanTumor01 HER2 突变 ORR 29.4%，支持 HER2 突变作为跨瘤种靶点。
下一代HER2 ADC
Trastuzumab rezetecan（SHR-A1811）：HORIZON-Lung 治疗 HER2 突变 NSCLC，ORR 38.6%，中位 PFS 9.5 个月；FASCINATE-N 提示空间分布特征、免疫细胞浸润、HER2 强阳性细胞聚集等可能影响疗效，标志物不止 IHC 强度。
ARX788：定点偶联、均一 HER2 ADC。ACE-Breast-02 较拉帕替尼+卡培他滨改善 PFS，HR 0.64；胃癌队列 ORR 37.9%、PFS 4.1 个月，但眼/肺毒性需关注。
关键问题
最佳序贯和耐药机制不明。
ILD等毒性仍需关注。
HER2低表达/不表达人群绝对获益有限。
ADC新靶点与新型载荷
TROP2 ADC
Sacituzumab tritomotecan（sac-TMT）：
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）：
CLDN18.2 ADC
IBI343（exatecan 载荷，127 例胃/胃食管腺癌）、SHR-A1904（95 例）、CMG901（MMAE 载荷）均显示可行性/活性，验证 CLDN18.2 为胃癌 ADC 靶点；载荷不同会影响疗效与毒性。
B7-H3
YL201 312 例泛实体瘤确定 MTD，ES-SCLC 和鼻咽癌见早期疗效；HS-20,093 在 ES-SCLC ORR 52.3%、NSCLC 22.4%，但 ILD 需警惕；ifinatamab deruxtecan 早期安全可控。
HER3
patritumab deruxtecan/HER3-DXd 在 TUXEDO-3 中证实乳腺癌/NSCLC 活动性脑转移的颅内活性，并显示软脑膜转移活性；ICARUS-BREAST01 探索 HR+ 乳腺癌标志物。
CEACAM5
precemtabart tocentecan 在伊立替康难治转移性结直肠癌中安全可耐受并见活性。
双特异性ADC与新型载荷
BL-B01D1（EGFR×HER3双特异性ADC）：食管鳞癌和多种实体瘤中显示潜力。
载荷多样化：拓扑异构酶I抑制剂、免疫刺激ADC、蛋白降解ADC等。
实体瘤中的双特异性抗体
EGFR-MET双抗
Amivantamab：CHRYSALIS 中与 lazertinib 联合用于奥希替尼进展后 EGFR 突变 NSCLC，ORR 高且持久；机制上同时抑制配体诱导激活、促进 ADCC，并针对 MET 扩增等耐药。
PD-1/CTLA-4双抗
Cadonilimab：胃/胃食管 HER2 阴性一线联合化疗，随机 III 期改善生存，且在 PD-L1 低表达人群也获益；新辅助 cadonilimab+FLOT pCR 26.8%。黑色素瘤中 PD-1×LAG-3 tobemstomig 新辅助 pCR 80.0% vs nivo+ipi 77.3%，安全性可能更有优势。
HER2双抗
Zanidatamab：HER2 扩增胆道癌 HERIZON-BTC-01 ORR 41.3%、中位 DOR 12.9 个月；在 HER2+ 胃食管腺癌一线和 HR+/HER2+ 乳腺癌联合 CDK4/6+内分泌治疗中探索。双表位结合可增强受体聚集和内化。
DLL3靶向T细胞衔接器
Tarlatamab：DeLLphi-300在经治SCLC中持久缓解，获加速批准；DeLLphi-303一线维持治疗安全可行。
其他新兴双抗
SHR-1701（PD-L1×TGF-β）：用于不可切除 III 期 NSCLC 新辅助，约 1/4 患者转可手术且 MPR 率高。
BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）。
Tebentafusp（TCR双抗）：转移性葡萄膜黑色素瘤。
实体瘤双抗的局限性
与 TKI/化疗/ICI 的联合与序贯不清；CRS 与 irAE 重叠；实体瘤缓解持久性总体逊于血液瘤；预测标志物仍处早期。
淋巴瘤中的CD20×CD3双抗及其他T细胞衔接器
莫妥珠单抗：R/R 滤泡淋巴瘤固定疗程 ORR 80%、CR 60%；3 年随访中位 DOR 35.9 个月，完全缓解者 30 个月无复发生存 72.4%，36 个月 OS 82.4%。
艾可瑞妥单抗：皮下注射。EPCORE NHL-2 中艾可瑞妥单抗+利妥昔单抗+来那度胺/R2 治疗 R/R FL，ORR 96%、CR 88%；原发难治 CR 90%、一线后 24 个月内进展 CR 83%。不适合移植 DLBCL 中 艾可瑞妥单抗+GemOx ORR 52%、CR 31.5%、DOR 10.2 个月。
格菲妥单抗：2:1 结构。CAR-T 失败后 DLBCL 的 LYSA II 期中位 OS 15.3 个月；与 维泊妥珠单抗/化疗协同增强 T 细胞浸润、减少耗竭；联合 CD19-4-1BBL englumafusp alfa 早期有前景。
odronextamab：ELM-2 二线以后 DLBCL ORR 52.0%、CR 31.5%、中位 CR 持续 17.9 个月；CAR-T 后人群 ORR 48.3%、CR 31.7%、DOR 14.8 个月、OS 10.9 个月，是 CAR-T 后重要挽救选择。
其他：AFM13（CD30×CD16A）先天免疫衔接器联合帕博利珠单抗用于 R/R HL；异基因 NK 细胞预复合 AFM13 在 CD30+ 淋巴瘤中达 CR 且毒性低。
霍奇金淋巴瘤：BV 仍是基石；ECHELON-1 确立 BV+AVD 前线地位；BV+纳武利尤单抗一线挽救 3 年 PFS 77%；KEYNOTE-204 显示 帕博利珠单抗优于 BV；E4412 中 BV+nivo±ipi CR 64.7%/70.3%，加伊匹木单抗未显着改善 PFS 且 3 级皮疹增加。
CAR-T vs 双抗 meta 分析：DLBCL 三线及以后 CAR-T CR 更高，约 51% vs 36%；双抗即取即用、毒性谱不同，尤其适合不能 CAR-T 或 CAR-T 后复发者。疗效相关标志物包括 CD8 效应记忆 T 细胞较高、PD-1/TIM-3/LAG-3 低、早期 ctDNA/MRD 清除。
安全性：CRS为主，多为低级别；ICANS较少；感染、血细胞减少、低丙种球蛋白血症需关注。
生物标志物：基线T细胞适应性、肿瘤抗原表达、MRD动态。
多发性骨髓瘤中的双特异性抗体：BCMA、GPRC5D、FcRH5 三靶点并进
BCMA×CD3
特立妥单抗：MajesTEC-1重度经治 RRMM ORR 63%，≥CR 39.4%；基线外周 T 细胞高、Treg 比例低者结局更好。既往 BCMA ADC/CAR-T 后队列 ORR 52.5%、≥CR 30%、DOR 14.8 个月，说明序贯 BCMA 仍可行但持久性下降。MajesTEC-5 一线特立妥单抗+dara+len 诱导 MRD 阴性率高。
埃纳妥单抗：MagnetisMM-3纳入无既往 BCMA 暴露RRMM，ORR 61.0%、≥CR 35.0%；6 周期后转每两周给药，80% 维持或加深反应 ≥6 个月；15 个月 PFS 50.9%。MagnetisMM-1 更重度人群仍有效。
Alnuctamab：+1 双价 BCMA×CD3：皮下推荐剂量 30 mg，ORR 58.9%，CRS 57.9% 均为 1/2 级。
Pavurutamab：另一 BCMA BTE，CRS 74.4%、3/4 级感染突出。
GPRC5D×CD3
塔奎妥单抗：TRIMM-2联合达雷妥尤单抗不同剂量下ORR 71.4%-82.4%；独特毒性：味觉障碍、皮肤/指甲事件，区别于 BCMA 双抗的感染/血细胞减少。
Forimtamig：采用 2+1 双价结合，临床前增强亲和力、免疫突触和杀伤，以应对 GPRC5D 抗原丢失。
抗原逃逸：68.4%复发患者出现GPRC5D抗原漂移，机制包括双等位缺失、单等位缺失+突变、表观遗传沉默。
耐药机制：GPRC5D 位点双等位缺失；单等位缺失合并剩余等位 SNV/indel 破坏 GPCR 膜转运 motif、导致内质网滞留；启动子/增强子表观沉默；同一患者可共现多个耐药亚克隆。
FcRH5×CD3
Cevostamab：GO39775在重度经治（中位 6 线，三重难治 89.5%，相当比例既往 BCMA 暴露）RRMM中显示可行性和疗效。
安全性与管理
感染/血细胞减少：需G-CSF、IVIG、抗菌预防。
双抗原靶向：BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T显示100%缓解率。
白血病中的CD19×CD3双抗
贝林妥欧单抗
一线治疗：
MRD阳性：贝林妥欧单抗单周期使 78% MRD 阳性患者获完全 MRD 反应，并转化为更长 RFS/OS，开创“免疫治疗抢先清除 MRD”模式。
R/R ALL：TOWER研究中位OS 7.7 vs 4.0个月；生活质量优于化疗。高骨髓负荷、低血小板预后差；T 细胞扩增和较低 Treg 与疗效相关。
Richter综合征：高剂量贝林妥欧单抗1例持久CR>1年。
耐药：CD19 阴性逃逸约占 CD19 治疗后复发 10–30%；谱系转换为髓系少见，多与 KMT2A 重排相关；机制还包括 T 细胞耗竭和高负荷。CD19 阴性复发可用奥加伊妥珠单抗/CD22 CAR-T；贝林妥欧单抗与奥加伊妥珠单抗序贯/联合用于加深缓解、预防逃逸。
新兴T细胞衔接器
CD20×CD3、CD22×CD3双抗用于CD19阴性逃逸。
自身免疫性疾病中也显示潜力。
安全性、耐药与序贯策略
耐药机制
ADC：靶抗原下调/突变、内化下降；MDR1/ABCB1、BCRP/ABCG2 外排泵；同源重组/碱基切除修复等 DNA 修复激活对抗 DNA 损伤类载荷；旁观者效应虽可克服异质性，也带来正常组织毒性。
双抗：旁路信号激活；ADCC/CDC受损；抗原丢失/下调/表观沉默；T 细胞耗竭和抑制性微环境；高负荷疾病；免疫细胞 fitness 差。
不良事件管理
CRS/ICANS：阶梯剂量、托珠单抗、皮质类固醇、anakinra。
眼部毒性：玛贝兰妥单抗可通过血液科主导的视力评估工具管理。
患者报告结局：POLARIX研究显示临床医生报告常低估症状负担。
序贯策略
MM：BCMA双抗vs CAR-T取决于患者状态、疾病节奏、既往BCMA治疗。
DLBCL：CAR-T CR率更高（51% vs 36%），双抗为CAR-T后可行挽救。
FL：固定疗程莫妥珠单抗持久CR，30个月缓解率72.4%。
未来方向与新兴策略
下一代ADC格式
双特异性ADC：BL-B01D1（EGFR×HER3），增强肿瘤选择性、覆盖抗原异质性。
Probody-drug conjugates（PDC）：利用肿瘤微环境蛋白酶（MMP-2/9、uPA）切除掩蔽肽，只在肿瘤局部激活，降低 on-target/off-tumor 毒性。
免疫刺激抗体偶联物（ISAC）：TLR/STING激动剂偶联抗体，将 TLR/STING 激动剂偶联到肿瘤靶向抗体，把“冷肿瘤”变“热”；FAP-4-1BBL 在 MSS 结直肠癌早期显示可行性。
联合治疗
ADC+免疫检查点抑制剂：ADC 诱导免疫原性细胞死亡，释放 DAMPs，促进 DC 成熟和抗原交叉呈递，可与 PD-1/PD-L1 协同。
BEGONIA：durvalumab+T-DXd在HER2低表达乳腺癌高缓解率。
EV-302：enfortumab vedotin+帕博利珠单抗成为尿路上皮癌新标准。
NeoCOAST-2：durvalumab+Dato-DXd新辅助NSCLC pCR 35.2%。
双特异性T细胞衔接器进化
Tarlatamab（DLL3）获批SCLC。
艾可瑞妥单抗+R2在R/R FL深度持久缓解。
三特异性抗体、整合共刺激信号（如englumafusp alfa+格菲妥单抗）。
精准肿瘤学
生物标志物驱动患者选择。
空间决定因素（如HER2强阳性肿瘤细胞分布）。
ctDNA/MRD监测指导适应性治疗。
总结
ADC和双特异性抗体已深刻改变血液肿瘤和实体瘤治疗格局。
T-DXd和CD20×CD3双抗等代表药物验证了高效低毒的治疗指数。
仍面临耐药、毒性、生物标志物、序贯策略等重大挑战。
未来方向：双抗原靶向、下一代ADC格式、ADC+免疫治疗联合、生物标志物整合试验。
需通过随机试验、长期随访和转化研究，将经验性序贯转变为理性、个体化治疗算法。
参考文献
J Hematol Oncol . 2026 Sep 9;19(1):76. doi: 10.1186/s13045-026-01843-1.