Sci China Life Sci 华中科技大学同济医院陈琛/徐钢/赵艳茹团队揭示心肾代谢综合征中中性粒细胞-成纤维细胞互作驱动肾脏纤维化的新机制
心肾代谢综合征(Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome, CKM)是近年来国际心血管与肾脏病学界高度关注的系统性疾病概念，强调心血管疾病、慢性肾脏病与代谢紊乱之间存在密不可分的病理生理恶性循环。心肌梗死(Myocardial Infarction, MI)是导致慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)的核心病因。在CKM的框架下，慢性心功能不全常进一步引发渐进性肾脏结构破坏与功能恶化，这一严重的临床病理状态被称为2型心肾综合征(Cardiorenal Syndrome Type 2, CRS2)。流行病学数据显示，合并CRS2的患者临床预后显着恶化，病死率与再住院率居高不下。然而，在心梗后心肾轴失衡的过程中，心脏损伤信号如何远程驱动肾脏纤维化，其关键分子机制此前一直未被完全阐明。
针对这一临床与基础研究领域的关键难题，2026年9月18日，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛教授、徐钢教授和赵艳茹副主任医师团队在Science China Life Sciences在线发表了题为“THBS1-mediated fibroblast activation promotes renal fibrosis in cardiorenal syndrome type 2 induced by myocardial infarction”的最新研究论文。该研究结合临床队列随访、模式动物干预和单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术，首次揭示了心梗后中性粒细胞通过THBS1-SDC4配体-受体轴诱导肾脏成纤维细胞异常活化并驱动进行性肾脏纤维化的全新病理生理机制，并证实靶向中和THBS1可显着阻断CKM中的心肾恶性级联反应，为CKM的临床诊疗提供了全新靶点与理论依据。
团队首先开展了一项回顾性临床观察研究，对基线肾功能正常的急性心肌梗死(AMI)患者进行了长期随访追踪。结果发现，心梗后发生慢性心衰(CHF)的患者在随访期间出现了进行性的肾功能衰退(表现为eGFR进行性下降，血清肌酐与尿素氮显着升高)，而未发生心衰的患者肾功能相对稳定。偏相关分析进一步表明，患者心脏左室射血分数(LVEF)与肾小球滤过率呈强正相关，而与肌酐、尿素氮呈显着负相关。
为深入探究其机制，研究人员通过结扎小鼠左冠状动脉前降支(LAD)构建了心梗后慢性心衰模型。动物实验表明，心梗12周后小鼠不仅表现出显着的心脏收缩功能受损与心肌纤维化，同时伴随明显的血肌酐、BUN升高以及肾间质纤维化、肾小管扩张退变等典型的CRS2病理改变。这确立了心梗诱发心肾轴损伤的稳定表型。
为了在单细胞分辨率下解析CKM肾脏的细胞异质性与分子网络，团队对模型小鼠肾脏组织进行了单细胞转录组测序。聚类分析显示，在心梗后CRS2小鼠肾脏中，成纤维细胞中TGF-β信号通路被异常激活，进一步分析发现中性粒细胞与成纤维细胞之间存在密集的信号交互，其中THBS1-SDC4被锁定为最关键、显着上调的分子互作节点。
深入研究发现，心梗后大量浸润肾脏的中性粒细胞与THBS1高度共定位，机制上，从心梗小鼠外周血中分离的原代中性粒细胞条件培养基能显着诱导3T3成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化，当使用THBS中和抗体阻断分泌的THBS1后，中性粒细胞诱导的成纤维细胞活化与纤维化表型均被显着逆转。
在确立了THBS1在CKM发病中的核心驱动地位后，团队进一步评估了靶向THBS1的疾病治疗潜能，在小鼠心梗10周已出现肾脏损伤时，予以腹腔注射 THBS1中和抗体连续干预2周。结果提示，THBS1中和抗体治疗显着减轻了肾小管萎缩损伤，并且降低了肾间质胶原沉积和纤维化面积。
综上，本研究首次系统阐明了CKM中心肌梗死后诱发肾脏功能降低的细胞免疫与基质通讯机制，心梗诱导的慢性心衰可促使中性粒细胞释放THBS1；THBS1通过与肾成纤维细胞表面的SDC4受体结合，持续激活成纤维细胞，进而驱动肾小管间质纤维化和不可逆的肾功能损伤。该研究揭示了CKM器官间远程通讯的病理生理新机制，同时为临床上慢性心衰导致肾功能不全的患者提供了新的生物学标志物与治疗靶标。
华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科医师杜恒志与心内科博士生温见沛为该论文的共同第一作者，同济医院心内科陈琛教授、肾内科徐钢教授及心内科赵艳茹副主任医师为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、卫健委四大慢病项目和中国博士后基金等资助。
原文链接：
https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-026-3519-6