Nat. Commun. | 基于专家模仿型AI框架的按需控释系统设计

聚合物控释系统能够通过一次给药实现持续数周甚至数月的药物释放，在慢性疾病治疗和长效制剂开发中具有重要价值。然而，从活性药物成分到可用控释制剂的开发通常需要在聚合物组成、药物载量、乳化条件、剪切速度、固化方式和颗粒尺寸等大量变量之间反复试验，轻微的处方或工艺变化就可能显着改变微球结构及释放行为，因此传统开发往往耗时数月。研究人员提出专家模仿型人工智能框架 E-MAF，将能够预测“处方—制备—性能”关系的代理模型与优化遗传算法结合，模拟制剂专家由粗到细的设计过程，根据预设释放曲线直接生成可实验执行的处方和制备方案。E-MAF基于4246条聚合物控释数据训练，覆盖36种活性药物成分，并同时学习药物载量、体外释放和体内药代动力学。研究结果显示，该框架可将原本约6–12个月的设计周期缩短至约1小时，并在7种药物上实现与商业制剂相当或更好的体内表现。对于利培酮，E-MAF进一步实现了1小时内不超过2%的初始突释以及约28天的近零级释放。该研究表明，将专家经验、过程变量和机器学习结合，可以把控释制剂开发从经验性的反复试验转变为面向目标释放曲线的按需逆向设计。

长效控释制剂的核心目标是在减少给药频率的同时维持稳定有效的药物暴露。以可降解聚合物微球为代表的控释系统，可以利用聚合物降解、药物扩散以及微球内部结构变化调节释放速率，因此已经被用于多种肽类和小分子药物。然而，与普通制剂相比，控释系统的设计空间更加复杂。聚合物分子量、乳酸与羟基乙酸比例、药物浓度、表面活性剂含量、乳化和剪切条件、固化过程以及最终颗粒尺寸等变量彼此耦合，共同决定内部孔结构、降解过程和药物扩散路径。即使表面活性剂浓度或剪切速度发生很小变化，也可能导致完全不同的释放曲线。

与此同时，不同临床需求对应不同的时间释放模式。有些药物需要快速起效后缓慢维持，有些药物则必须严格抑制初始突释，并在随后数周保持稳定浓度。因此，制剂研究人员通常依靠经验进行“由粗到细”的搜索：首先根据机制和既往经验缩小参数范围，再通过大量实验逐步修正。但这一过程高度依赖专家经验，并涉及制备、质量评价、体外释放和动物实验等多个环节，导致成本高、周期长。研究人员由此提出一个关键问题：能否将制剂专家的经验性判断和机制推理转化为计算框架，使模型直接从目标释放曲线反推出可执行的处方与工艺。

研究人员首先建立了覆盖36种药物、共4246条记录的聚合物控释系统数据库，数据来自实验室、产业合作数据以及公开研究，记录内容同时包括“做什么”的处方变量和“怎么做”的工艺变量，并以药物载量、体外释放和体内药代动力学作为性能指标。随后比较多种机器学习算法，最终采用LightGBM建立过程感知的前向预测模型，用于预测给定处方和制备条件下的药物载量以及体内外释放行为。模型进一步结合SHAP分析识别关键变量及其作用方向。逆向设计阶段则把处方和工艺参数共同编码为“遗传信息”：首先在专家设定的可行范围内随机生成超过1000组候选方案，利用预测模型快速筛选可行区域；随后通过交叉、突变和选择进行遗传算法优化，使预测释放曲线逐步逼近目标曲线；最后根据模型适配度、参数稳定性、材料可获得性、制备路线和可制造性等约束筛选实验可执行方案。研究人员进一步在多种小分子、肽类和蛋白模型药物中进行实验验证，并与商业长效制剂比较。

图1｜E-MAF专家模仿型AI框架及其从目标释放曲线到处方—工艺方案的按需设计流程。

研究人员首先检验模型能否在从未见过的处方—工艺组合上准确预测控释行为。对于司美格鲁肽微球，模型对包封效率的预测误差为7.35%，体外释放曲线的平均绝对误差为7.68%，预测与实验具有较高一致性；在大鼠体内，血药浓度变化也能够被较好预测，将血药浓度转化为累积体内释放后，平均误差进一步降低至3.99%。对于小分子药物多奈哌齐，药物载量、体外释放和体内释放的预测同样与实验结果高度一致，说明模型能够同时处理不同理化性质的药物体系。

更重要的是，模型不仅提供结果预测，还能够通过SHAP解释关键因素。分析显示，PLGA浓度、颗粒尺寸和理论载药量等变量对药物包封和释放具有重要影响。这些规律与已知的扩散和降解机制一致：提高聚合物浓度或增加颗粒尺寸会延长扩散路径并增加传质阻力，而提高内部药物浓度则增加向外扩散的驱动力。研究人员进一步以戈舍瑞林为例验证这种解释能力。模型指出内部药物浓度是早期突释和后续释放的重要正向因素，因此研究人员将其由125 mg mL⁻¹降低至62.5 mg mL⁻¹，在其他参数不变的情况下，2小时突释由3.39%下降至1.55%，验证了模型解释可以直接转化为实验优化策略。

图2｜过程感知前向预测模型的性能、SHAP机制解释及基于模型解释的实验优化。

在建立可靠的前向预测模型后，研究人员进一步构建完整的E-MAF逆向设计流程。其核心并非简单寻找预测误差最低的一个参数组合，而是模拟专家逐步缩小搜索空间的思路。系统首先进行随机粗筛，在高维处方和工艺空间中识别可能达到目标释放行为的区域；随后利用遗传算法不断交叉和突变优势候选，使候选群体逐渐向高适配区域收敛；最后根据关键参数的重要性及候选群体稳定程度筛选最可靠的设计空间，再结合实验可执行性确定最终方案。

研究人员以利培酮长效微球为主要验证案例。临床上，利培酮需要尽量避免早期高血药浓度，同时保持长期平稳暴露。因此，研究人员设定低突释、随后近零级释放并最终逐渐减速的目标曲线。E-MAF生成的微球在45 ℃加速释放实验中与目标曲线高度吻合，实验释放与模型预测的相关性达到较高水平。体内实验显示，AI设计的利培酮微球在1小时仅释放0.71%，第1天累积释放约9.21%，低于商业制剂Rykindo的16.13%；随后在第2至14天保持近似恒定释放速率，并持续至约28天。

进一步表征显示，这种改善并非偶然的参数组合。AI设计微球具有更高的聚合物乳酸比例和分子量、更低的表面活性剂浓度和药物浓度，并形成更均一的药物空间分布。28天后，其聚合物分子量保留约42%，明显高于商业制剂约21%，提示降解速度更慢。显微结构和光谱成像共同表明，降低扩散驱动力与减缓聚合物降解协同产生了稳定释放。

研究人员又将E-MAF用于戈舍瑞林。与利培酮不同，戈舍瑞林是亲水性肽，释放更依赖扩散过程，因此模型选择了不同的关键参数组合。AI设计制剂在大鼠中表现出较低的早期暴露，并能够持续维持至28天，说明E-MAF并非使用固定规则优化所有药物，而是根据不同药物和释放机制寻找相应方案。

图3｜E-MAF逆向设计流程及AI设计利培酮长效微球与商业制剂的体内外性能比较。

为了判断模型优化的释放曲线是否真正能够转化为治疗获益，研究人员进一步在不同疾病模型中验证AI设计制剂。

在2型糖尿病模型中，单次注射E-MAF设计的司美格鲁肽微球即可维持近3个月的血糖控制，而商业司美格鲁肽需要每周注射。AI微球组的总体血糖负担低于商业制剂组，处于目标血糖范围内的时间也明显延长。

在戈舍瑞林实验中，AI设计微球与商业ZOLADEX以及传统实验优化得到的微球均能够持续抑制睾酮，三组总体药效差异不明显。关键差别在开发效率：E-MAF在不到10分钟内确定最终方案，而传统实验优化过程接近6个月。

在黑色素瘤模型中，研究人员又设计了紫杉醇控释微球。单次瘤周给药即可获得与连续10天每日注射紫杉醇相近的抗肿瘤效果，第10天肿瘤生长抑制率达到58.5%，与常规每日给药的53.0%相当。这些结果表明，从E-MAF得到的目标释放曲线不仅能够在体外被实现，也可以跨越不同药物类型转化为持续的体内治疗作用。

图4｜E-MAF设计的司美格鲁肽、戈舍瑞林和紫杉醇控释制剂在不同疾病模型中的药效表现。

研究人员还使用训练集中未出现过的药物测试模型泛化能力。对于诺氟沙星，E-MAF设计的双相释放曲线与目标曲线高度一致；对于布洛芬，模型成功生成了接近一周零级释放的微球方案。这说明，当新药物的理化性质仍处于训练数据所覆盖的化学和制剂空间时，模型可以实现一定程度的外推。

对于更困难的咪喹莫特，研究人员要求体系在2小时内快速释放约60%，随后持续释放7天。初始AI设计与目标曲线偏差较大，但将首轮实验结果重新反馈给系统后，预测误差降低约59%。这说明E-MAF不仅可以执行一次性设计，还可以通过新的实验数据逐步修正自身，对训练数据覆盖不足的体系进行适应性优化。

E-MAF的主要意义在于把控释制剂开发从“预测某一给定配方的性能”推进到了“根据临床需求反向生成处方和工艺”。传统机器学习往往关注处方到性能的单向映射，而E-MAF进一步把这种预测能力嵌入随机探索和遗传优化，使模型能够同时处理“制剂做什么”和“具体怎么做”两个层面，并输出可直接进入实验的方案。研究结果表明，这种专家模仿式设计能够将数月的传统优化过程缩短至分钟或小时级，同时保持对多种药物和疾病模型的实际适用性。

不过，E-MAF的适用范围仍受到训练数据限制。复杂的多脉冲释放或不同阶段要求相互冲突的曲线可能难以通过单一制剂直接实现；现有体内模型主要建立于大鼠数据，距离人体药代预测仍需要跨物种映射；对于蛋白、核酸等生物大分子，现有数据覆盖也不足。此外，目前模型主要采用确定性预测，尚未系统量化候选方案的不确定性和适用域。未来若能够加入更多临床数据、不同递送平台以及不确定性估计，该框架有望进一步扩展至脂质纳米颗粒、响应性聚合物以及其他高度依赖工艺条件的药物递送体系。

总体而言，该研究展示了一种由目标释放需求直接驱动的控释制剂设计范式：AI不再只是辅助预测，而是结合机制解释、专家经验和实验反馈主动搜索可制造方案，为长效制剂从经验开发走向数据驱动和自动化设计提供了新的路径。

Qin, Y., Zhou, R., Ming, Y. et al. On-demand design of controlled-release systems using an expert-mimic AI framework. Nat Commun (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41467-026-77619-5

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